徐道祥_好大夫在线

微信扫码关注医生

有问题随时问

综合推荐热度 3.7

在线服务满意度 暂无

在线问诊量 823

返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 心意礼物 患友会

徐道祥

主任医师 教授
在线问诊 团队接诊 预约挂号 私人医生
返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 心意礼物 患友会

话题:如何合理选择抗精神病药:抗精神病药物的合理使用及专家共识

医生头像

徐道祥大夫

温州市第七人民医院

临床心理科

发表于:2019-12-20

1楼

举报  

 

抗精神病药是精神分裂症的主要治疗手段。目前认为,不同抗精神病药的疗效存在差异,而副作用谱系差异更大。面对这样的“弹药库”,精神科临床应如何选择最适合具体患者的药物?温州市第七人民医院临床心理科徐道祥

一项本月发表于Expert Opin Pharmacother.的综述中,美国天普大学Lewis Katz医学院的Justin Faden对选择抗精神病药时需要考虑的因素进行了梳理,并着重强调了治疗依从性(尤其是对于首发患者)的重要性。以下对内容进行概述。

一、原则问题:抗精神病药治疗总体利大于弊

精神分裂症患者的预期寿命较一般人群缩短约15年,心血管疾病在其中扮演着重要角色。第二代抗精神病药(SGA),以及低效价的第一代抗精神病药(FGA),可诱发代谢紊乱,包括胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常及酮症酸中毒,并可能逐渐发展至心血管疾病。那么问题来了:精神分裂症患者预期寿命的缩短究竟与疾病自身有关,还是药物治疗所致?

一项较新的系统综述及meta分析中,研究者探讨了精神分裂症患者长期死亡率与使用抗精神病药的相关性。结果显示,相比于完全未接受抗精神病药治疗的患者,只要使用过抗精神病药,全因死亡率即显著降低(汇总风险比[RR] 0.57, p<.001)。目前认为,尽管长期使用抗精神病药可能带来各种各样的问题,包括代谢副作用,但抗精神病药治疗总体上利大于弊,风险收益比良好,不宜因噎废食。

二、选药时的考虑因素

1. 第一代药物,还是第二代药物?

SGA进入临床时,人们认为其疗效及耐受性优于FGA;一些更新的药物,如卡利拉嗪、依匹哌唑、鲁拉西酮、阿塞那平、伊潘立酮,也被归入SGA行列。有人可能会认为,相比于FGA,SGA有先天的优势,但事实上支持这一观点的证据有限,而人们最初对SGA的乐观也逐渐消退。即便是生活质量指标,比较SGA及FGA的证据也存在冲突;SGA相关锥体外系反应(EPS)及迟发性运动障碍(TD)虽然较FGA少见,但也未完全消除。
一个重要的问题在于,FGA和SGA的分类方法本身即不完善,两组内部的同质性并不高。例如,FGA中的低效价及高效价药物即存在明显差异。大部分比较FGA和SGA的研究所使用的FGA为氟哌啶醇;作为高效价FGA,该药易引发EPS及TD,尤其是高剂量时,影响了此类研究的外推性。不同的FGA是否具有大致相当的疗效,目前也不清楚。

另一方面,SGA内部的异质性也很高,如“平”类药物和“酮”类药物即存在显著差异。此外,不同SGA的临床疗效也有所不同,如一项纳入了150项随机双盲研究的meta分析显示,氯氮平、奥氮平、利培酮及氨磺必利的疗效显著优于FGA,而其他SGA则无此优势。

抗精神病药的代谢副作用需要与EPS及TD风险相权衡。总体而言,SGA的代谢副作用风险更高,而运动障碍副作用风险较低,但不同药物之间差异也较大。选择抗精神病药时应使用“1/N”的方法,即平等看待众多抗精神病药,基于药理学特性选药,而不应仅关注该药属于FGA还是SGA,并认定SGA一定优于FGA。

2. 疗效

来自meta分析的大量证据将抗精神病药的疗效分为三等,从高到低依次为:

▲ 氯氮平:一般认为其疗效出众;

▲ 奥氮平、利培酮、氨磺必利:疗效优于FGA及其他大部分SGA;

▲ 其他抗精神病药:疗效大致相当。

一些证据显示,喹硫平和齐拉西酮的疗效可能不及其他一些SGA,但喹硫平常因为镇静副作用导致剂量不足,这一因素需考虑在内。
阴性症状方面,虽然SGA及FGA针对阴性症状的疗效均显著优于安慰剂,效应量分别为−0.579和−0.531,但如果使用更直观的临床总体印象量表(CGI),上述优势似乎不具有临床意义。换言之,对于临床医生而言,SGA及FGA治疗阴性症状的效果都不理想。至于哪些抗精神病药疗效更优,目前也缺乏足够的证据。一项药厂赞助的研究中,卡利拉嗪针对阴性症状的疗效优于利培酮,但仍需更多研究加以验证。
此外,在确定药物疗效不佳而准备换药之前,需要确定已足量足疗程治疗;治疗时间可能需要6周,氯氮平则可能需要12周。临床中还应关注那些混淆因素,如药物治疗不依从、合并物质滥用、药代/药效动力学异常等。过早停药可能导致多药联用或治疗方案过于复杂,升高副作用负担及治疗不依从的风险。

3. 耐受性

真实世界中,一种药物要想“治疗有效”,仅有疗效是不够的,还需要拥有良好的耐受性,毕竟副作用可能影响治疗依从性,造成疗效无从发挥。不同抗精神病药的耐受性差异很大,SGA使用的增加一方面减少了EPS及TD,另一方面也增加了心脏及代谢副作用。目前看来,抗精神病药的疗效似乎与心血管代谢耐受性呈负相关:氯氮平和奥氮平均属于疗效出色的抗精神病药,同时也是代谢副作用较突出的,这一现象可能与较高的5-HT2c及组胺H1受体亲和力有关。

对于既往未用药的患者,最显著的体重增加常发生于抗精神病药治疗的最初6周。一旦发生这种情况,换用另一种代谢副作用较轻的药物并不能带来显著的体重下降,这也强调了初始选药的重要性。鲁拉西酮及齐拉西酮,随后为阿立哌唑,对体重及血糖的影响最小。齐拉西酮、氨磺必利及舍吲哚诱发QTc间期延长的风险最高,但氨磺必利总体耐受性较好。利培酮及其活性代谢产物帕利哌酮易导致剂量依赖性EPS,升高催乳素的效应也最强。

如前所述,氟哌啶醇并非FGA的同义词。该药对体重的影响相对较小,但EPS、TD及全因停药的风险很高。并非所有FGA均存在显著的运动障碍风险:CATIE研究中,中等效价FGA诱发运动障碍的风险与研究中的四种SGA无异。有人建议,基于诱发EPS的风险将FGA及SGA重新分类;与之类似,我们或应考虑基于心血管代谢风险对FGA及SGA重新分类,而一些直接或间接比较抗精神病药的meta分析或有助于临床选药。

4. 有效性

有效性(Effectiveness)与疗效(Efficacy)并非同一概念。有研究者将至全因停药的时间作为有效性的指标,该指标融合了抗精神病药治疗依从性、疗效及耐受性的成分。

一项meta分析对抗精神病药进行了直接及间接的比较,共纳入了53,463名慢性精神分裂症患者。研究者发现,因疗效不佳停药的患者多于因耐受性问题停药的患者。共有20种抗精神病药的全因停药风险低于安慰剂,其中氨磺必利、奥氮平、帕利哌酮及氯氮平的全因停药率最低,氟哌啶醇最高。

将范围缩窄至抗精神病药之间的直接比较,另一项meta分析在一定程度上支持了上述结果,提示氯氮平、奥氮平及利培酮优于其他一些SGA,而喹硫平则劣于其他一些SGA。

三、治疗依从性

约50%的精神分裂症患者不能对治疗完全依从;出院后,75%的患者在2年内开始对治疗不依从。精神分裂症患者治疗不依从的原因包括药物副作用、缺乏自知力、药物疗效欠佳、治疗联盟不理想、社会支持欠佳、药物治疗方案过于复杂等。治疗不依从的后果包括症状失代偿、再入院、自杀及预后不佳等。
有效治疗首发精神病对于患者而言意义重大:日后如果复发,治疗反应将大不如前。精神病首次发作后,药物治疗不依从者的复发风险较治疗依从者升高4倍;因此,开展优化及个体化治疗以改善治疗依从性,应作为主要的治疗目标。“伪依从”(pseudo-adherence),即错误地认为一个人正在规律用药,在临床中相当常见,而抗精神病药长效针剂是解决这一问题的方法之一。


四、抗精神病药长效针剂

长效针剂常用于治疗不依从的慢性患者,以改善其治疗依从性。然而,长效针剂的优势并不仅限于这一患者群体。

基于直觉,长效针剂的给药频率介于2-12周之间,可改善治疗依从性,并带来更理想的转归。然而,现有meta分析及系统综述中,有关长效针剂治疗的依从性及全因停药率的结果并不一致。之所以出现这一现象,部分原因在于不同研究设计所纳入的人群不同,而使用长效针剂的患者往往病情更重,或慢性程度更高,进而可能影响了研究结果。

针对病程早期的患者,长效针剂治疗的转归优于口服抗精神病药治疗;然而在这一人群之外,研究结果则不一致。不同长效针剂在预防复发方面表现相当,副作用的差异可用于指导个体化治疗。

五、患者亚组

1. 首发精神病

精神病未治疗时间(DUP)较长时,患者症状及功能的康复情况较差,总体长期转归也不佳。反过来,DUP较短时,患者对抗精神病药治疗的反应更理想,这也强调了及时识别及治疗疾病的重要性。首发精神病患者接受初始治疗的有效率很高,至少80%的患者PANSS或BPRS较基线减分≥20%。这一患者群体总体较年轻,通常表现为显著的阳性症状,而非更难治疗的阴性及认知症状。

一项纳入了19项随机对照研究的配对网络meta分析显示,不同SGA针对首发精神分裂症患者的疗效差异不大,而氟哌啶醇相对不适合作为初始治疗手段。作者建议,针对这一患者群体可基于副作用选择抗精神病药。

另一项随机开放标签有效性研究中,202名既往未用药的首发精神分裂症患者被随机分配接受阿立哌唑(n=78)、齐拉西酮(n=62)及喹硫平(n=62)治疗,随访3年,观察全因停药率。随访结束时,81.7%的患者已停药,这一数据与CATIE研究相当。然而,这些停药的患者中有超过四分之三(76.4%)在1年内已经停药。喹硫平组患者至全因停药的中位时间最短,仅60天,远远短于齐拉西酮(251天)及阿立哌唑(452天),主要与疗效不佳有关。

精神分裂症若于18岁之前起病,则被称为早发精神分裂症(EOS),预后可能较发病较晚的患者更差。针对这一患者群体,指南及meta分析往往指出:(1)抗精神病药的疗效优于安慰剂(可能不包括齐拉西酮);(2)SGA的疗效与FGA相当;(3)SGA的耐受性优于FGA;(4)相比于成人,青少年患者更容易出现抗精神病药副作用,如FGA所致EPS,以及SGA(尤其是奥氮平)所致代谢副作用。基于上述发现,针对EOS应个体化选药,考虑因素包括药物副作用、躯体共病及患者偏好。

2. 难治性精神分裂症

约三分之一的精神分裂症患者对抗精神病药治疗反应不佳,被视为难治性精神分裂症(TRS)患者。针对这一人群,氯氮平疗效最佳,被视为TRS治疗的金标准。长期以来,TRS一直缺乏一致性的诊断标准,直到近年才有了相对统一的共识性指南,包括最低及最优标准。

尽管诊断存在不确定性,但一项纳入了240,564名患者的meta分析显示,长期使用氯氮平的患者自杀死亡的风险显著更低。此外,尽管氯氮平自身副作用较突出,但长期使用该药者的死亡率反而较持续使用其他抗精神病药治疗的患者低44%(RR 0.56, 95%CI = 0.36-0.85, p = .007)。综合考虑所有因素,氯氮平仍是针对TRS疗效最佳的药物,但目前使用存在不足。

六、专家观点

精神分裂症可能是一类高度异质性的疾病,存在多种不同的生物型,因此患者并非千篇一律。临床实践中,选择抗精神病药的难点主要在于针对具体的患者平衡疗效及耐受性。虽然全因停药率可视为抗精神病药总体有效性的指标,但数据并不能简单地套在具体的患者身上。临床中需关注每名患者优先级最高的需求:若希望快速缓解症状,可选用疗效理想的药物,如奥氮平或利培酮;若存在耐受性方面的顾虑,则可考虑鲁拉西酮、齐拉西酮或阿立哌唑。

此外,精神分裂症患者常存在多种多样的共病,但就诊却较少。造成这些共病的原因是多方面的,但对于罹患心脏及代谢疾病的患者,应选择耐受性良好的药物。鲁拉西酮、齐拉西酮(均需与餐同服),以及阿立哌唑,可能是对心脏及代谢影响最小的药物。鲁拉西酮还可有效治疗患者共病的心境障碍,而齐拉西酮需要一天两次给药,且可能影响QTc间期,临床应用受到了限制。在国外,阿立哌唑拥有不同剂型的长效针剂,便于实现口服到长效针剂的序贯治疗。

精神分裂症患者的治疗依从性意义重大,尤其是对于首发患者而言:这些患者从良好的治疗依从性中得到的收益最大,而治疗不依从造成的损失也最大。对于精神分裂症患者而言,改善治疗依从性实质上就是延长生命,应作为治疗的关键目标。长效针剂可改善治疗依从性,但目前使用仍不足。有充分的证据显示,针对早期患者,使用长效针剂治疗的转归优于口服剂型。

无论使用何种药物,首发精神病患者的治疗有效率均较高;伴随日后的每次复发,治疗反应也越来越差。这一时间窗应选择副作用温和的药物,以避免出现潜在的耐受性问题:后者可能引发治疗不依从。

不同抗精神病药的副作用差异显而易见,但疗效差异相对较小。疗效方面,氯氮平独居一档,奥氮平、利培酮、氨磺必利位于第二档,其他所有抗精神病药为第三档。为尽可能改善生活质量,一些患者可能希望更有效地控制症状,不惜承受各种各样的副作用。某些情况下,一些药物的表现可能有独到之处,如氯氮平用于TRS或激越患者,以及卡利拉嗪用于治疗阴性症状等。临床中可以询问患者或其家人,哪些症状造成的痛苦最大。

未来,遗传药理学可能有助于精神分裂症的个体化治疗,但就目前而言,医生应基于具体患者的优先需求选择药物。选药时应给予氯氮平及长效针剂特殊的考虑:氯氮平疗效出众,因无效而复发的可能性较低,还可同时降低自杀率及全因死亡率。长效针剂可改善治疗依从性,尤其是在获得家庭及社区的支持下开展时。目前已有多种长效针剂可供使用,临床可基于副作用加以选择。依从性可能是精神分裂症治疗中最重要的问题;限制复发,尤其是在疾病早期,有望让病程更理想。

文献索引:Justin Faden (2019) How do we select an antipsychotic for those with schizophrenia?, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 20:18, 2195-2199, DOI: 10.1080/14656566.2019.1674284

(本文来源为“医脉通”,版权均归医脉通所有,未经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任)

希望此文对大家有帮助,欢迎大家在这里跟帖讨论,发表自己的心得与感想。祝大家早日康复!